lunes, 26 de marzo de 2012

Proteínas Convertasas


El tema propuesto para este carnaval me ha caido de perlas, es decir, aprovecho la oportunidad para hablar sobre un tema ad hoc a este el Año de la Neurociencia, al menos en España, como menciona el anfitrión @Diplotaxis y sigo el tema propuesto: La información y la vida. Cabe mencionar que en donde laboro se dedican a la neurociencia.

Seleccioné el tema de las Proteínas Convertasas por que tienen un papel muy importante en la síntesis de los mensajeros peptídicos, por ello utilizaré el modelo de la biosíntesis de neuropéptidos.

Se denomina péptidos a las moléculas formadas por la unión de dos o más aminoácidos (a lo más 50) a través de un enlace peptídico.

(Ilustración de: http://www.ehu.es/biomoleculas/peptidos/mm/peptide.gif).

Los péptidos son capaces de desencadenar respuestas biológicas tan importantes y diversas funcionando como hormonas, agentes vasoactivos, neurotransmisores, antibióticos y antioxidantes, entre otros. Los péptidos se producen generalmente mediante la hidrólisis de proteínas precursoras, aunque en hongos y bacterias existen sistemas de síntesis peptídica no ribosómica, en los cuales los aminoácidos son activados a través de una vía diferente.

La secreción de los péptido u hormonas peptídicas en las células, involucra dos pasos específicos. El primero es la acción de un secretagogo (Factor o sustancia que estimula o aumenta la secreción de una glándula) específico, induciendo la fusión de gránulos secretorios de la membrana plasmática de la célula seguida de la liberación del péptido. El segundo, disparado por la primera acción, es un set completo de procesos enzimáticos por las proteína convertasas o proconvertasas (PCs) en las proteínas precursoras o propéptidos para generar peptidos bioactivos maduros listos para su liberación de los gránulos secretorios propios.

De un total de casi 30, 000 genes codificados en el genoma de mamíferos, aproximadamente el 1.7% codifica para enzimas proteolíticas. Estas proteínas también referidas como proteasas, están implicadas en el corte de enlaces peptídicos de varias proteínas y péptidos en multiples compartimientos celulares, entre ellos los de las vías secretorias, (como retículo endoplásmico, cisternas del aparto de Golgi, los endosomas, lisosomas, vesículas secretorias, gránulos de centro denso y de superficie celular) el citosol, peroxisomas, mitocondria y matrices nuclear y extra celular.


Las enzimas proteolíticas se clasifican en seis tipos diferentes: proteasas de serina, proteasas de cisteína, proteasas de ácido aspártico, proteasas de treonina, proteasas de ácido glutámico y metalopropteasas.

Proteínas Convertasas

Las proteínas convertasas forman parte de una familia de nueve proteínas proteasas de serina del tipo subtilisina cuya función es la de procesar el tráfico de precursores de péptidos y proteínas a travéz de la vía secretoria. Las proteínas secretorias se sintetizan como precursores inactivos, que al convertirse en sus formas maduras a travéz de las enzimas proteolíticas generan una diversidad de proteínas y péptidos bioactivos. Las PCs pueden se endopeptidasa (catalizan la división interna de PÉPTIDOS y PROTEINAS) o exopeptidadas (que sólo actúan cerca de los extremos de las cadenas de polipéptidos).

Tipos de proteínas convertasas:

En los mamíferos se conocen siete proteínas convertasas, proconvertasas, específicas para siete aminoácidos básicos que cortan a los precursores en siguendo un "motivo consenso" o firma estructural general del tipo: (K/R)-(X)n-(K/R), donde n=0, 2, 4 o 6 y X puede ser cualquier aminoácido. Estas proteasas se conocen como PC1/3, PC2, furina, PC4, PC5/6 (de las que hay dos isoformas: A y B), PACE4 y PC7. El octavo miembro de la familia es la subtilisina kexina isozima-1 (SKI-1) también conocida como S1P, que corta en la firma estructural (R/K)-X-(hidrofóbico)-X , donde X es variable. El último miembro de la famila es PCSK9 que corta autocatalíticamente en la secuencia VFAQ152.

Cuatro de las convertasas (furina, PC7, la isoforma PC5/6 y SKI-1) son proteasas de unión a membrana tipo-I, mientras los otros miembros están empacados en los gránulos de centro denso PC1/3, PC2, PC5/6 y o son secretadas constitutivamente en el medio extracelular (PC4, PC5/6A, PACE y PCSK9).

En todos los casos estas convertasas se sintetizan inicialmente como zimógenos inactivos, este mecanismo de activación de zimógeno asegura que las convertasas sea activa sólo en los sitios intracelulares donde las condiciones de pH y calcio son los óptimos para el corte, en trans, de sustratos específicos. Así, SKI-1 es activo en la parte cis/medial del aparto de Golgi.

Importancias de las proteínas convertsas

La biosíntesis de neuropéptidos en los mamíferos sigue los principios de la la teoría de prohormonas, que incia con el proceso de la traducción del RNAm en un precursor peptídico inactivo largo, seguido de un proceso de modificaciones posttraduccionales para liberar diferentes productos. Las modificaciones posttraduccionales de una prohormona son un requerimiento para la conversión del polipéptido del estado de proforma a un estado de péptido final activo. Este procesamientos es llevado a cabo por las PCs que son biológica y funcionalmente diversas en el SNC así como en las céluas endócrinas fuera del SNC.

PC1/3 Y PC2 se han identificado en células neuronales y endócrinas que contienen gránulos secretorios, el hallazgo los transcritos y produtos proteínicos en areas específicas del cerebro como corteza, hipocampo e hipotálamo, han permitido sugerir que estas proconvertasas están implicadas en el procesamiento de precursores de neuropéptidos. En el hipotálamo, estas enzimas muestran un extenso patrón de expresión sobrelapado.

Como ejemplo de la función de las proconvertasas son la regulación por procesamiento posttraduccional de proTRH mediante las PCs.

El eje hipotálamo-pituitaria-tiroides o HTP (del Inglés hypothalamic-pituitary-thytoid) tiene un papel improtante en el mantenimiento de la homeostasia metabólica en respuesta a las alteraciones del medio externo; TRH (Hormona liberadora de tirotropina (TRH), producida en el hipotálamo, es reconocida como una hormona clave responsable de la regulacion del eje HTP.



TRH se sintetiza apartir de una proteína precursora incativa, la proTRH de 26kDA, es modificada posttraduccionalmente de inicio en la división parvo celular (PVN) del hipotálamo por acción de PC1/3 y posteriormente por PC2. Los productos inmediatos que se generan de proTRH son sujetos de un segundo paso de cortes enzimáticos por las exopeptidasas, como CPE o CPD, que remueven a los aminoácidos básicos del extremo carboxilo terminal. THR-gly, el precursor inmediato de TRH (pGlu-His-Pro-NH2, tioliberina), es amidado en su extremo carboxilo terminal por acción de la enzima PAM (peptidylglicyne alpha-amidating monooxigenase). Las neuronas TRH se proyectan de PVN a la eminecia media, donde se acercan a los capilares del sistema HPT. La TRH liberada en estos capilares estimula la biosíntesis y secreción de TSH de la pituitaria, que a su vez estimula la biosíntesis de las hormonas tiroideas T4 y T3 y su liberación a partir de la gládula tiroidea. TRH regula positivamente a TSH y las hormonas tiroideas suprimen la expresión de preproTRH y secreción de TSH.


La proteína de preproTRH rata (29kDa) está compuesta de 255 aminoácidos y una secuencia lider en el extremo amino de 25 aminoácidos, cinco copias de la secuencia precursora de TRH Gln-His-Pro-Gly flanqueada por pares de aminoácidos básicos (Lys-Arg o Arg-Arg), cuatro secuencias peptídicas diferentes as TRH entre las secuencias precursoras de TRH, un peptido amino terminal flanqueando, y un péptido carboxilo terminal.
El péptido amino terminal (preproTRH25-50-R-R-preproTRH53-74) se corta del lado del carboxilo terminal en el sitio del par de argininas para liberar la preproTRH25-50 y la preproTRH53-74, así, se produce un total de siete péptidos no TRH. El procesamiento inicial de proTRH ocurre en TGN en el sitio prepro125-153-TRH-158-159 para generar péptidos de 15 y 10 kDa (fig). En pasos subsecuentes, la porción de 15 kDa del extremo aminoterminal intermedio de proTRH se procesa a un péptido de 9.5 kDa seguido de un procesamiento contínuo hasta los productos finales que son generados en los gránulos secretorios.
Se ha propuesto que el procesamiento del fragmento restante produce un péptido de 5.4 kDa a partir de carboxilo terminal preproTRH208-255 de manera secretoria rápida, y el producto intermedio se procesa al final en los gránulos secretorios.

Esta entrada participa en el XI Carnaval de Biología albergado por @Diplotaxis .



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